超声波，让成核更容易，粒度分布更窄！

    【前言】超声波仪器在液体中震动会产生“空穴”，会缩短体系“成核”的时间，进而产生更多晶核，导致最后的产品颗粒度变小，粒度分布更窄。

Ultrasound  causes cavitation  .... Cavitation effectively induces nucleation ... Ultrasound induces nucleation  leads to a shorter induction time . Sonocrystallization creates many more nuclei compared to seeding crystallization. Therefore, the final product consists of small crystals with narrow particle size distribution .

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    今天我们要分享的是 Bártová老师的《Controlled nucleation of crystallization process as an efficient tool to tune the properties of corticosteroid API》，介绍氟替卡松丙酸酯的结晶优化。

    氟替卡松丙酸酯是一种用于治疗哮喘和鼻炎等呼吸系统的药物，其结构式如下：

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研究过程：

滴加方式的考察（不加晶种）

    将产品溶于丙酮，配置成57g/L的溶液，以水为反溶剂，考察 正滴（水滴加到产品溶液中） 及 反滴（产品溶液滴加到水中）、滴加速度、滴加温度三个条件，对产品粒径、残留溶剂的影响。

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从上图可以看出：① 滴加方式相同时，滴加时间越长，颗粒度越大（过饱和度慢慢增加，避免爆发成核）；

② 滴加方式相同时，滴加温度越高，颗粒度越大；

③ 反滴 较 正滴时，颗粒度要小（产品溶液加入到水中，瞬间饱和析出晶体）。

2. 加入晶种的硬性

    正滴的条件下，加入不同量的粉碎后的晶种（D90=3μm），观察对晶体粒径、残留溶剂的影响，如下图所示：

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    从上图可以看出，晶种加入量越多，产品颗粒度越小。这主要因为晶核增加了，体系中的过饱和度不足以支撑如此多的晶核生长，进而导致产品粒径下降。

3. 超声的影响

    5℃正滴的条件下，采用一边滴加一边超声的方式，观察对产品粒径、残留溶剂的影响，结果如下：

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    从上图可以看出，正滴超声不加晶种的情况下，产品的粒径也可以降低（D90从原来的100+μm下降到不足30μm），残留溶剂也下降（从原来的6000+ppm下降到最低的914ppm）。

    主要原因是：超声诱导了产品的成核，使成核更加容易（晶核多了，粒径自然会小）。同时，超声让晶体外观更加光滑，减少了溶剂“镶嵌”在其中的可能，如下图所示：

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     【小弟点评】本篇论文阐述的事情并不难理解，“反滴”的过饱和度大，粒径肯定会比“正滴”小；晶种加入得越多，导致晶核增加，肯定也会导致粒径变小。

    本文的亮点在于，比较详细的介绍了超声波诱导成核的机理。也许有的同学觉得，自己现有的车间（特别是洁净区）很难专门为结晶安装一台超声波设备。但在《没有“超声波”装置？龚老师让你“鼓泡”试试......》一文中就提到，可以通过往体系中鼓泡的方式，模拟超声波产生的“空穴”，来诱导产品成核。

    希望本文对大家有所帮助。

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